第五人格纸牌游戏包含侦探、求生者、猎人和神秘人四大角色阵营，每个角色拥有独特的技能体系。侦探擅长通过侦查卡牌寻找线索，求生者可利用隐身牌规避追击，猎人则依赖追捕牌发起攻击，而神秘人的技能往往带有随机干扰效果。玩家需根据角色特性构建卡组，如猎人需优先搭配高伤害攻击牌，而求生者则侧重逃生与治疗类卡牌。初始阶段，玩家需从牌库抽取5张手牌，后续每回合可补充2张，并通过消耗行动点出牌。
卡牌分为攻击、防御、功能三类，且存在正负电极等特殊机制。隐士角色的电极牌可对全场同极性玩家造成连锁伤害，而调香师的回溯香水能抵消一次攻击。实战中需注意三点：一是卡牌组合的协同性，如加速牌配合陷阱牌可实现控场；二是地形利用，如在医院二楼使用跳跃牌后触发回溯，可拉开与监管者的距离；三是节奏把控，前期优先解谜收集线索，后期针对对手阵营调整策略，如对抗猎人时需保留防御牌抵御高爆发攻击。
游戏提供故事模式、对战模式、合作模式及自定义模式。在1v4的侦探-杀手对抗中，侦探方需在回合内破解3处密码机并开启逃生门，而杀手需淘汰所有对手；2v8合作模式则强调角色分工，如求生者专注维修电机，猎人负责拦截追击。胜利条件多元：可通过集齐真相线索牌直接获胜，或通过削减对手生命值达成胜利。高阶技巧包括：利用换牌卡干扰对方关键牌，在黑杰克模式中控制点数接近21点，以及在自定义局中实验冷门卡组开发新战术。
地图中的密码机板窗区和道具箱构成核心交互元素。求生者维修密码机时需使用校准牌避免触发警报，而监管者可放置窥视牌监控电机进度。道具如手电筒可短暂致盲猎人，护腕则实现快速位移。资源分配方面，建议优先升级常用卡牌的星级（如将治疗喷雾从1星升至3星可增加50%恢复量），并合理使用金币抽取限定卡包。
