221级周瑜副本的核心关键在于合理配置武将阵容与战车装备。该副本共有5个NPC，每个NPC均携带第二战车并拥有护盾特效，战法为赤焰迷阵，可打击4排兵力且附带觉醒周瑜的被动效果（火烧不破甲）。副本难度较220级有所下降，但NPC会抵挡非觉醒武将的战法，因此需优先选择觉醒武将出战。基础配置要求包括9.0珍宝、第三战车9363、御宝3红甲1流光、4个紫色勋章，神兵器平均等级需达到210级。
推荐首发武将选择觉醒夏侯渊或甄姬，装备极驱虎战法，搭配第三战车。夏侯渊的群体战法可快速削弱敌方兵力，同时规避战法被抵挡的风险。第二位置建议使用觉醒黄月英带副将孙权，装备极灵龟和2红甲，借助首轮增益实现一穿四甚至一穿五的推进效果。若黄月英未能完成清场，后续需安排周泰或甘宁进行残局收割。
第三武将推荐觉醒周泰带副将夏侯惇，装备极霸下和第一战车，采用高级方圆阵强化防御。该组合主要用于应对第4、5名NPC的残兵，确保稳定输出。第四位置可选择觉醒甘宁带副将诸葛亮，装备极凤凰战法，作为备用收尾单位。由于NPC战法附带混乱效果，实际推进效率受黄月英的战术克制概率影响，但正常情况下4名武将足以通关。副本通关后需注意战利品分配与后续武将培养。221级作为过渡副本，其机制为后续222-224级副本的挑战奠定基础，建议在通关后优先强化战车护盾与觉醒武将的协同能力。
